ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ ТРОМБОЗА УШКА ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ: РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ЛЕЧЕНИЮ ПРЯМЫМИ ПЕРОРАЛЬНЫМИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
Аннотация
Актуальность. Фибрилляция предсердий (ФП) является самым распространенным нарушением ритма сердца, которое ассоциировано с повышенным риском тромбоэмболических осложнений. По данным различных источников, распространенность ФП составляет от 5 до 10% в популяции старше 65 лет. Более 90% тромбов, обнаруженных у пациентов с неклапанной ФП, и 57% тромбов, обнаруженных при клапанной ФП, образуются в ушке левого предсердия (УЛП). Применение прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) снижает риск тромбоэмболических осложнений у данной категории пациентов. Однако, несмотря на их клиническую эффективность, в практике наблюдаются случаи формирования тромбов в области УЛП на фоне приема ПОАК, что свидетельствует о наличии резистентности к антикоагулянтной терапии у определенных пациентов. Целью данного обзора является оценка распространенности тромбоза УЛП у пациентов с ФП, анализ эффективности антикоагулянтной терапии в отношении тромбоза УЛП и определение возможных факторов, ассоциированных с резистентностью к приему ПОАК. Материал и методы. Анализ научной литературы с использованием ключевых слов: «тромбоз ушка левого предсердия», «дабигатран», «апиксабан», «ривароксабан», «эдоксабан», «полиморфизм генов», «фармакогенетика», ABCB1, ABCG2 и CYP3A4, в базе данных PubMed, Cochrane, Google Scholar и CyberLeninka. Результаты. На данный момент доказана и изучена роль полиморфизма генов ABCB1, ABCG2, CES1, CYP3A5 и SULT1A1 в отношении влияния на профиль эффективности и безопасности апиксабана, дабигатрана и ривароксабана. Остается актуальным проведение более масштабных, многоцентровых клинических исследований для подтверждения потенциальных локусов генов, подлежащих тестированию, у пациентов с резистентным к терапии ПОАК тромбозом УЛП. Выводы. Результаты данных исследований могут стать ценным инструментом для врачей при выборе соответствующих дозировок ПОАК.
Литература
Fitzmaurice DA, Hobbs FD. Research into practice: management of atrial fibrillation in general practice. Br J Gen Pract. 2014;64(627):540-2. https://doi.org/10.3399/bjgp14X682057.
Du X, Guo L, Xia S, Du J, Anderson C, Arima H, Huffman M, Yuan Y, Zheng Y, Wu S, Guang X, Zhou X, Lin H, Cheng X, Dong J, Ma C. Atrial fibrillation prevalence, awareness and management in a nationwide survey of adults in China. Heart. 2021;107(7):535-41. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2020-317915.
Shkolnikova MA, Jdanov DA, Ildarova RA, Shcherbakova NV, Polyakova EB, Mikhaylov EN, Shalnova SA, Shkolnikov VM. Atrial fibrillation among Russian men and women aged 55 years and older: prevalence, mortality, and associations with biomarkers in a population-based study. J Geriatr Cardiol. 2020;17(2):74-84. https://doi.org/10.11909/j.issn.1671-5411.2020.02.002.
Abdrakhmanov A, Shaimerdinova A, Suleimen Z, Abildinova S, Albayev R, Tuyakova G, Rib E, Beysenbayeva A, Kabduyeva G, Bekbossynova M. Gene polymorphism as a cause of hemorrhagic complications in patients with non-valvular atrial fibrillation treated with oral vitamin K-independent anticoagulants. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2024;18:17539447241249886. https://doi.org/10.1177/17539447241249886.
Blackshear JL, Odell JA. Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgical patients with atrial fibrillation. Ann Thorac Surg. 1996;61(2):755-9. https://doi.org/10.1016/0003-4975(95)00887-X.
Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow's triad revisited. Lancet. 2009;373(9658):155-66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60040-4.
Yang Q, Liu S, Wang J, Guo Y. An Observational Study: Clinical Manifestations and Prognosis of Left Atrial Thrombosis in Atrial Fibrillation. SN Compr Clin Med. 2023;5(1):159. https://doi.org/10.1007/s42399-023-01500-5.
Karwowski J, Rekosz J, Mączyńska-Mazuruk R, Wiktorska A, Wrzosek K, Loska W, Szmarowska K, Solecki M, Sumińska-Syska J, Dłużniewski M. Left atrial appendage thrombus in patients with atrial fibrillation who underwent oral anticoagulation. Cardiol J. 2024;31(3):461-471. https://doi.org/10.5603/CJ.a2022.0054.
Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR, Ammash NM. Left atrial appendage thrombus is not uncommon in patients with acute atrial fibrillation and a recent embolic event: a transesophageal echocardiographic study. J Am Coll Cardiol. 1995;25(2):452-9. https://doi.org/10.1016/0735-1097(94)00396-8.
Kapa S, Martinez MW, Williamson EE, Ommen SR, Syed IS, Feng D, Packer DL, Brady PA. ECG-gated dual-source CT for detection of left atrial appendage thrombus in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol. 2010;29(2):75-81. https://doi.org/10.1007/s10840-010-9505-5.
Marroquin L, Tirado-Conte G, Pracoń R, Streb W, Gutierrez H, Boccuzzi G, Arzamendi-Aizpurua D, Cruz-González I, Ruiz-Nodar JM, Kim JS, Freixa X, Lopez-Minguez JR, De Backer O, Ruiz-Salmeron R, Dominguez A, McInerney A, Peral V, Estevez-Loureiro R, Fernandez-Nofrerias E, Freitas-Ferraz AB, Saia F, Huczek Z, Gheorghe L, Salinas P, Demkow M, et al. Management and outcomes of patients with left atrial appendage thrombus prior to percutaneous closure. Heart. 2022;108(14):1098-1106. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2021-319811.
Manning WJ, Silverman DI, Katz SE, Riley MF, Come PC, Doherty RM, Munson JT, Douglas PS. Impaired left atrial mechanical function after cardioversion: relation to the duration of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 1994;23(7):1535-40. https://doi.org/10.1016/0735-1097(94)90652-1.
Leung DY, Black IW, Cranney GB, Hopkins AP, Walsh WF. Prognostic implications of left atrial spontaneous echo contrast in nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 1994;24(3):755-62. https://doi.org/10.1016/0735-1097(94)90025-6.
Erickson M, Yadav H, Sneij E, Austin J, Manyam H. Incidence of left atrial appendage thrombus despite 3 weeks of anticoagulation and the need for precardioversion echocardiography. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2022;27(5):e12989. https://doi.org/10.1111/anec.12989.
Faggiano P, Dinatolo E, Moreo A, De Chiara B, Sbolli M, Musca F, Curnis A, Belli O, Giannattasio C, Tomasi C, Metra M, Santangelo G. Prevalence and Rate of Resolution of Left Atrial Thrombus in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation: A Two-Center Retrospective Real-World Study. J Clin Med. 2022;11(6):1520. https://doi.org/10.3390/jcm11061520.
Lip GY, Hammerstingl C, Marin F, Cappato R, Meng IL, Kirsch B, van Eickels M, Cohen A; X-TRA study and CLOT-AF registry investigators. Left atrial thrombus resolution in atrial fibrillation or flutter: Results of a prospective study with rivaroxaban (X-TRA) and a retrospective observational registry providing baseline data (CLOT-AF). Am Heart J. 2016;178:126-34. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2016.05.007.
Goetz LH, Schork NJ. Personalized medicine: motivation, challenges, and progress. Fertil Steril. 2018;109(6):952-963. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.05.006.
Gantsgorn EV, Safronenko AV, Gubin EV, Vlasenko VA, Rashkova EV, Malleev IM, Ivanov AV, Gerasyuta SS, Bulguryan GA, Osipenko YO, Denisenko OV, Saakyan DA, Ivanova MH. Current Issues of the Use and Efficacy of Direct Oral Anticoagulants According their Pharmacogenetic Features. Journal Biomed. 2023;19(2):37-44. https://doi.org/10.33647/2074-5982-19-2-37-44. https://elibrary.ru/dxrmdo. (Russian).
Lähteenmäki J, Vuorinen AL, Pajula J, Harno K, Lehto M, Niemi M, van Gils M. Pharmacogenetics of Bleeding and Thromboembolic Events in Direct Oral Anticoagulant Users. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(3):768-776. https://doi.org/10.1002/cpt.2316.
Xie Q, Xiang Q, Mu G, Ma L, Chen S, Zhou S, Hu K, Zhang Z, Cui Y, Jiang J. Effect of ABCB1 Genotypes on the Pharmacokinetics and Clinical Outcomes of New Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-analysis. Curr Pharm Des. 2018;24(30):3558-3565. https://doi.org/10.2174/1381612824666181018153641.
Samoš M, Škereňová M, Nosáľ V, Škorňová I, Bolek T, Grendár M, Kamenišťáková A, Šarlinová M, Petrovičová A, Jurica J, Stančiaková L, Péč M, Halašová E, Kurča E, Sokol J, Staško J, Mokáň M. ABCB1 gene single nucleotide variants and haplotypes in atrial fibrillation patients experiencing adverse events on direct oral anticoagulation: a whole gene exome sequencing study. J Cardiovasc Pharmacol. 2025;86(1):50-59, https://doi.org/10.1097/FJC.0000000000001695.
Nakagawa J, Kinjo T, Iizuka M, Ueno K, Tomita H, Niioka T. Impact of gene polymorphisms in drug-metabolizing enzymes and transporters on trough concentrations of rivaroxaban in patients with atrial fibrillation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2021;128(2):297-304. https://doi.org/10.1111/bcpt.13488.
Santos AFD, Francisco QAS, Nunes JB, Colombo FA, Boralli VB. ABCG2 polymorphism and rivaroxaban pharmacokinetics in healthy individuals after a single dose. Braz J Med Biol Res. 2024;57:e13257. https://doi.org/10.1590/1414-431X2024e13257.
Ueshima S, Hira D, Fujii R, Kimura Y, Tomitsuka C, Yamane T, Tabuchi Y, Ozawa T, Itoh H, Horie M, Terada T, Katsura T. Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation. Pharmacogenet Genomics. 2017;27(9):329-336. https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000294.
Dimatteo C, D'Andrea G, Vecchione G, Paoletti O, Tiscia GL, Santacroce R, Correale M, Brunetti N, Grandone E, Testa S, Margaglione M. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;145:24-6. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2016.07.005.
SNPedia. CYP1A2 [Internet]. Available from: https://www.snpedia.com/index.php/CYP1A2.
Abdrakhmanov A, Akilzhanova A, Shaimerdinova A, Zhalbinova M, Tuyakova G, Abildinova S, Albayev R, Ainabekova B, Chinybayeva A, Suleimen Z, Bekbossynova M. The Distribution of the Genotypes of ABCB1 and CES1 Polymorphisms in Kazakhstani Patients with Atrial Fibrillation Treated with DOAC. Genes (Basel). 2023;14(6):1192. https://doi.org/10.3390/genes14061192.
Shnayder NA, Petrova MM, Shesternya PA, Savinova AV, Bochanova EN, Zimnitskaya OV, Pozhilenkova EA, Nasyrova RF. Using Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants to Predict Changes in Their Pharmacokinetics and the Risk of Adverse Drug Reactions. Biomedicines. 2021;9(5):451. https://doi.org/10.3390/biomedicines9050451.
