СВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ TLR2, TLR4 И TGF-β1 С РИСКОМ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА И РЕЦИДИВОВ ОБСТРУКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
Аннотация
Введение. В формирование предрасположенности к развитию аллергических заболеваний могут вносить полиморфизмы генов толл-подобных рецепторов 2 и 4 и иммунорегуляторного цитокина TGF-ß1, связанных со становлением иммунной толерантности в первые годы жизни. Цель. Установить частоту встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов толл-подобных рецепторов TLR2 (Arg753Gln) и TLR4 (Asp299Gly, Thr399Ile), а также цитокина TGF-ß1 (Arg25Pro) у детей Гродненской области; проанализировать связь этих полиморфизмов с риском манифестации аллергического ринита, а также рецидивирующих обструкций дыхательных путей у детей первых трех лет жизни. Материал и методы. В проспективное когортное исследование были включены 355 детей, проживающих в западном регионе Беларуси. Дети наблюдались с рождения до 3 лет. У 182 из них определяли полиморфизмы гена TLR2 (Arg753Gln (rs5743708)), TLR 4 (Asp299Gly (rs4986790), Thr399Ile (rs4986791)), TGF-β1 (Arg25Pro/G915C (rs1800471)). Группа исследования (ГИ) включала детей (30/182) с рецидивирующими симптомами респираторной патологии: 14 детей с аллергическим ринитом (АР), 13 детей с рецидивирующими обструктивными бронхитами (РОБ), 3 ребенка с рецидивирующими стенозирующими ларинготрахеитами. Остальные (152/182) вошли в группу сравнения (ГC). Результаты. Частота носительства гомозиготного генотипа АА по мутантному аллелю полиморфизма Arg753Gln гена TLR2 у детей с РОБ была 23,08%, в группе сравнения 0,66% (p=0,0001). Относительный риск возникновения РОБ у носителей генотипа АА равен 10,44 (95% ДИ: 4,10–26,59). У детей с АР частота носительства гомозиготного генотипа СС по мутантному аллелю полиморфизма Arg25Pro гена TGF-β1 составила 16,67%, а у детей группы сравнения 3,45% (р=0,03). Относительный риск развития АР у носителей генотипа СС равен 4,05 (95% ДИ: 1,06–15,50). Выводы. Носительство гомозиготных генотипов по мутантному аллелю АА полиморфизма Arg753Gln гена TLR2 и СС полиморфизма Arg25Pro гена TGF-β1 ассоциированы со значительно более высоким риском манифестации в первые три года жизни детей рецидивирующих бронхиальных обструкций и аллергического ринита соответственно. Не установлено достоверной связи между характером распределения аллелей полиморфизмов гена TLR4 (Asp299Gly и Thr399Ile) у детей ГИ и ГС.
Литература
Zheng J, Jin YJ, Wang CH, Feng C, Lai XY, Hua SQ, Tai JH. Global, regional, and national epidemiology of allergic diseases in children from 1990 to 2021: findings from the Global Burden of Disease Study 2021. BMC Pulm Med. 2025;25(1):54. https://doi.org/10.1186/s12890-025-03518-y.
Asher MI, Montefort S, Björkstén B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK, Williams H; ISAAC Phase Three Study Group. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet. 2006;368(9537):733-43. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)69283-0.
Priante E, Cavicchiolo ME, Baraldi E. RSV infection and respiratory sequelae. Minerva Pediatr. 2018;70(6):623-633. https://doi.org/10.23736/S0026-4946.18.05327-6.
Havens TN, LeBeau P, Calatroni A, Gern JE, O'Connor GT, Wood RA, Lamm C, Krouse RZ, Visness CM, Gergen PJ, Jackson DJ, Bacharier LB. Viral and non-viral episodes of wheezing in early life and the development of asthma and respiratory phenotypes among urban children. Pediatr Allergy Immunol. 2024;35(7):e14197. https://doi.org/10.1111/pai.14197.
Quraishi H, Lee DJ. Recurrent Croup. Pediatr Clin North Am. 2022;69(2):319-328. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2021.12.004.
Azevedo SPDC, Barros LGB, Krey JG, Pinto LA, Amantéa SL. Croup review: comparative analysis of acute and recurrent croup. J Bras Pneumol. 2024;50(5):e20240353. https://doi.org/10.36416/1806-3756/e20240353.
Trivedi M, Denton E. Asthma in Children and Adults-What Are the Differences and What Can They Tell us About Asthma? Front Pediatr. 2019;7:256. https://doi.org/10.3389/fped.2019.00256.
Ptaschinski C, Gibbs BF. Early-life risk factors which govern pro-allergic immunity. Semin Immunopathol. 2024;46:9. https://doi.org/10.1007/s00281-024-01020-x.
Wenger M, Grosse-Kathoefer S, Kraiem A, Pelamatti E, Nunes N, Pointner L, Aglas L. When the allergy alarm bells toll: The role of Toll-like receptors in allergic diseases and treatment. Front Mol Biosci. 2023;10:1204025. https://doi.org/10.3389/fmolb.2023.1204025.
Ghallab AF, Rasha AElsayed, Sobhy MG. The association between allergic rhinitis and Polymorphism of Toll like receptors 2 & 4 genes. Egypt J Med Microbiol. 2021;30(3),1-6. https://doi.org/10.51429/EJMM30305.
Zakeri A, Russo M. Dual Role of Toll-like Receptors in Human and Experimental Asthma Models. Front Immunol. 2018;9:1027. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01027.
Mishima Y, Oka A, Liu B, Herzog JW, Eun CS, Fan TJ, Bulik-Sullivan E, Carroll IM, Hansen JJ, Chen L, Wilson JE, Fisher NC, Ting JP, Nochi T, Wahl A, Garcia JV, Karp CL, Sartor RB. Microbiota maintain colonic homeostasis by activating TLR2/MyD88/PI3K signaling in IL-10-producing regulatory B cells. J Clin Invest. 2019;129(9):3702-3716. https://doi.org/10.1172/JCI93820.
Chen L, Zhang L, Hua H, Liu L, Mao Y, Wang R. Interactions between toll-like receptors signaling pathway and gut microbiota in host homeostasis. Immun Inflamm Dis. 2024;12(7):e1356. https://doi.org/10.1002/iid3.1356.
Weissler KA, Frischmeyer-Guerrerio PA. Genetic evidence for the role of transforming growth factor-β in atopic phenotypes. Curr Opin Immunol. 2019;60:54-62. https://doi.org/10.1016/j.coi.2019.05.002.
Wise SK, Damask C, Roland LT, Ebert C, Levy JM, Lin S, Luong A, Rodriguez K, Sedaghat AR, Toskala E, Villwock J, Abdullah B, Akdis C, Alt JA, Ansotegui IJ, Azar A, Baroody F, Benninger MS, Bernstein J, Brook C, Campbell R, Casale T, Chaaban MR, Chew FT, Chambliss J, et al. International consensus statement on allergy and rhinology: Allergic rhinitis – 2023. Int Forum Allergy Rhinol. 2023;13(4):293-859. https://doi.org/10.1002/alr.23090.
Wright AL, Stern DA, Kauffmann F, Martinez FD. Factors influencing gender differences in the diagnosis and treatment of asthma in childhood: the Tucson Children's Respiratory Study. Pediatr Pulmonol. 2006;41(4):318-25. https://doi.org/10.1002/ppul.20373.
Skevaki C, Pararas M, Kostelidou K, Tsakris A, Routsias JG. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious diseases. Clin Exp Immunol. 2015;180(2):165-77. https://doi.org/10.1111/cei.12578.
El sayed RA, Arafa RM, El-Mosallamy WA, Youssef SA, Elmahdy MA. Polymorphism of Toll like Receptors 2 & 4 Genes and the Risk of Bronchial Asthma. Egypt J Med Microbiol. 2015;24(4):129-134.
Teräsjärvi J, Kainulainen L, Peltola V, Mertsola J, Hakanen A, He Q. Genetic polymorphisms of TLR1, TLR2, TLR3 and TLR4 in patients with recurrent or severe infections. Int J Immunogenet. 2024;51(4):242-251. https://doi.org/10.1111/iji.12676.
Gao Y, Xiao H, Wang Y, Xu F. Association of single-nucleotide polymorphisms in toll-like receptor 2 gene with asthma susceptibility: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017;96(20):e6822. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006822.
Tizaoui K, Kaabachi W, Hamzaoui K, Hamzaoui A. Association of Single Nucleotide Polymorphisms in Toll-like Receptor Genes With Asthma Risk: A Systematic Review and Meta-analysis. Allergy Asthma Immunol Res. 2015;7(2):130-40. https://doi.org/10.4168/aair.2015.7.2.130.
Yu Y, Yip KH, Tam IY, Sam SW, Ng CW, Zhang W, Lau HY. Differential effects of the Toll-like receptor 2 agonists, PGN and Pam3CSK4 on anti-IgE induced human mast cell activation. PLoS One. 2014;9(11):e112989. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0112989.
Radman M, Golshiri A, Shamsizadeh A, Zainodini N, Bagheri V, Arababadi MK, Kennedy D. Toll-like receptor 4 plays significant roles during allergic rhinitis. Allergol Immunopathol (Madr). 2015;43(4):416-20. https://doi.org/10.1016/j.aller.2014.04.006.
Zhao J, Shang H, Cao X, Huang Y, Fang X, Zhang S, Xie M, Xie J, Liu X. Association of polymorphisms in TLR2 and TLR4 with asthma risk: An update meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017;96(35):e7909. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000007909.
Nasiri R, Hirbod-Mobarakeh A, Movahedi M, Farhadi E, Ansaripour B, Amirzargar AA, Rezaei N. Gene polymorphisms of interleukin-10 and transforming growth factor beta in allergic rhinitis. Allergol Immunopathol (Madr). 2016;44(2):125-30. https://doi.org/10.1016/j.aller.2015.05.010.
Lebedenko AA, Shkurat TP, Mashkina EV, Semernik OE, Dreyzina TK. The study of Arg25Pro polymorphism gene of transforming growth factor β1 in children with bronchial asthma. Medical News of North Caucasus. 2018;13(2):364-366. https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13050 (Russian).
Zhang Y, Zhang J, Huang J, Li X, He C, Tian C, Peng C, Guo L, Xiao Y, Fan H. Polymorphisms in the transforming growth factor-beta1 gene and the risk of asthma: A meta-analysis. Respirology. 2010;15(4):643-50. https://doi.org/10.1111/j.1440-1843.2010.01748.x.
