ПОДАВЛЕНИЕ ПРОДУКЦИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ЕСТЕСТВЕННЫХ КИЛЛЕРАХ КРОВИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ ПОД ВЛИЯНИЕМ НОРТРИПТИЛИНА
Аннотация
Цель. Определить способность нортриптилина самостоятельно и в сочетании с будесонидом ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов в естественных киллерах (ЕК-клетках) крови пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и установить молекулярные механизмы, лежащие в основе комбинированного действия данных препаратов. Материал и методы. Клетки крови пациентов с ХОБЛ (n=21) инкубировали с будесонидом, нортриптилином или их сочетанием. Продукцию цитокинов, экспрессию глюкокортикоидного рецептора β (ГРβ), гистон деацетилазы 2 (ГДА2) и фосфорилированной p38 митоген-активируемой протеинкиназы (ф-p38 МАПК) в ЕК-клетках анализировали методом проточной цитометрии. Результаты. Комбинация нортриптилина (10 мкМ) и будесонида (10 нМ) снижала в ЕK-клетках синтез интерлейкина 4 (ИЛ-4), ИЛ-8, интерферона γ, фактора некроза опухоли α и экспрессию ГРβ, ф-p38-МАПК, а также повышала экспрессию ГДА2 более значительно, чем один будесонид. Выводы. Нортриптилин усиливает противовоспалительное действие будесонида путем изменения экспрессии ГДА2, ГРβ, ф-p38 МАПК в ЕК-клетках крови пациентов с ХОБЛ. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности комбинации нортриптилина с будесонидом для лечения ХОБЛ.
Литература
Soriano JB, Kendrick PJ, Paulson KR, Gupta V, Abrams EM, Adedoyin RA, Adhikari TB, Advani SM, Agrawal A, Ahmadian E, Alahdab F, Aljunid SM, Altirkawi KA, Alvis-Guzman N, Anber NH, Andrei CL, Anjomshoa M, Ansari F, Antó JM, Arabloo J, Athari SM, Athari SS, Awoke N, Badawi A, Banoub JAM, Bennett DA, Bensenor IM, et al. Prevalence and attributable health burden of chronic respiratory diseases, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Respir Med. 2020;8(6):585-596. https://doi.org/10.1016/S22132600(20)30105-3.
Ström JE, Pourazar J, Linder R, Blomberg A, Lindberg A, Bucht A, Behndig AF. Cytotoxic lymphocytes in COPD airways: increased NK cells associated with disease, iNKT and NKT-like cells with current smoking. Respir Res. 2018;19(1):244. https://doi.org/10.1186/s12931-018-0940-7.
Kadushkin AG, Taganovich AD. Molecular mechanisms of corticosteroid resistance in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonologiya. 2016;26(6):736-747. https://www.elibrary.ru/xxmmgn. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2016-26-6-736-747. (Russian).
Leung JM, Sin DD. Inhaled corticosteroids in COPD: the final verdict is…. Eur Respir J. 2018;52(6):1801940. https://doi.org/10.1183/13993003.01940-2018.
Hodge G, Hodge S. Therapeutic Targeting Steroid Resistant Pro-Inflammatory NK and NKT-Like Cells in Chronic Inflammatory Lung Disease. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1511. https://doi.org/10.3390/ijms20061511.
Hodge G, Mukaro V, Holmes M, Reynolds PN, Hodge S. Enhanced cytotoxic function of natural killer and natural killer T-like cells associated with decreased CD94 (Kp43) in the chronic obstructive pulmonary disease airway. Respirology. 2013;18(2):369-376. https://doi.org/10.1111/j.1440-1843.2012.02287.x.
Freeman CM, Stolberg VR, Crudgington S, Martinez FJ, Han MK, Chensue SW, Arenberg DA, Meldrum CA, McCloskey L, Curtis JL. Human CD56+ cytotoxic lung lymphocytes kill autologous lung cells in chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One. 2014;9(7):e103840. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0103840.
Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S. Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization. Front Immunol. 2018;9:1869. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01869.
Mercado N, To Y, Ito K, Barnes PJ. Nortriptyline reverses corticosteroid insensitivity by inhibition of phosphoinositide-3-kinase-δ. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337(2):465-470. https://doi.org/10.1124/jpet.110.175950.
Tselebis A, Pachi A, Ilias I, Kosmas E, Bratis D, Moussas G, Tzanakis N. Strategies to improve anxiety and depression in patients with COPD: a mental health perspective. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016;12:297-328. https://doi.org/10.2147/NDT.S79354.
Lehár J, Krueger AS, Avery W, Heilbut AM, Johansen LM, Price ER, Rickles RJ, Short GF 3rd, Staunton JE, Jin X, Lee MS, Zimmermann GR, Borisy AA. Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nat Biotechnol. 2009;27(7):659-666. https://doi.org/10.1038/nbt.1549.
Junttila IS. Tuning the Cytokine Responses: An Update on Interleukin (IL)-4 and IL-13 Receptor Complexes. Front Immunol. 2018;9:888. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00888.
Abonyo BO, Alexander MS, Heiman AS. Autoregulation of CCL26 synthesis and secretion in A549 cells: a possible mechanism by which alveolar epithelial cells modulate airway inflammation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005;289(3):L478-L488. https://doi.org/10.1152/ajplung.00032.2005.
Vedel-Krogh S, Nielsen SF, Lange P, Vestbo J, Nordestgaard BG. Blood Eosinophils and Exacerbations in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. The Copenhagen General Population Study. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193(9):965-974. https://doi.org/10.1164/rccm.201509-1869OC.
Zhang J, Bai C. The Significance of Serum Interleukin-8 in Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Tanaffos. 2018;17(1):13-21.
Bradford E, Jacobson S, Varasteh J, Comellas AP, Woodruff P, O’Neal W, DeMeo DL, Li X, Kim V, Cho M, Castaldi PJ, Hersh C, Silverman EK, Crapo JD, Kechris K, Bowler RP. The value of blood cytokines and chemokines in assessing COPD. Respir Res. 2017;18(1):180. https://doi.org/10.1186/s12931-017-0662-2.
Hughes CE, Nibbs RJB. A guide to chemokines and their receptors. FEBS J. 2018;285(16):2944-2971. https://doi.org/10.1111/febs.14466.
Smith TD, Tse MJ, Read EL, Liu WF. Regulation of macrophage polarization and plasticity by complex activation signals. Integr Biol (Camb). 2016;8(9):946-955. https://doi.org/10.1039/c6ib00105j.
Southworth T, Metryka A, Lea S, Farrow S, Plumb J, Singh D. IFN-γ synergistically enhances LPS signalling in alveolar macrophages from COPD patients and controls by corticosteroid-resistant STAT1 activation. Br J Pharmacol. 2012;166(7):2070-2083. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2012.01907.x.
Matera MG, Calzetta L, Cazzola M. TNF-alpha inhibitors in asthma and COPD: we must not throw the baby out with the bath water. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(2):121-128. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2009.10.007.
Yao Y, Zhou J, Diao X, Wang S. Association between tumor necrosis factor-α and chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Respir Dis. 2019;13:1753466619866096. https://doi.org/10.1177/1753466619866096.
Ito K, Yamamura S, Essilfie-Quaye S, Cosio B, Ito M, Barnes PJ, Adcock IM. Histone deacetylase 2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NFkappaB suppression. J Exp Med. 2006;203(1):7-13. https://doi.org/10.1084/jem.20050466.
Tan C, Xuan L, Cao S, Yu G, Hou Q, Wang H. Decreased Histone Deacetylase 2 (HDAC2) in Peripheral Blood Monocytes (PBMCs) of COPD Patients. PLoS One. 2016;11(1):e0147380. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147380.
Kino T, Su YA, Chrousos GP. Human glucocorticoid receptor isoform beta: recent understanding of its potential implications in physiology and pathophysiology. Cell Mol Life Sci. 2009;66(21):3435-3448. https://doi.org/10.1007/s00018-009-0098-z.
Singh D, Smyth L, Borrill Z, Sweeney L, Tal-Singer R. A randomized, placebo-controlled study of the effects of the p38 MAPK inhibitor SB-681323 on blood biomarkers of inflammation in COPD patients. J Clin Pharmacol. 2010;50(1):94-100. https://doi.org/10.1177/0091270009347873.
