КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПУЛИРОВАННЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ОБОНЯТЕЛЬНОЙ ВЫСТИЛКИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛЫМИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫМИ ПНЕВМОНИЯМИ, ОСЛОЖНЕННЫМИ ОСТРЫМ РЕСПИРАТОРНЫМ ДИСТРЕСССИНДРОМОМ

А. Е. Гончаров; С. Е. Алексейчик; Е. Г. Рында; Н. Г. Антоневич; Ю. Ю. Панкратова

doi:10.25298/2221-8785-2023-21-5-466-476

А. Е. Гончаров Институт биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси, Минск, Беларусь https://orcid.org/0000-0002-4869-9864
С. Е. Алексейчик Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь
Е. Г. Рында Институт биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси, Минск, Беларусь https://orcid.org/0009-0001-2218-2349
Н. Г. Антоневич Институт биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси, Минск, Беларусь https://orcid.org/0000-0001-9535-7157
Ю. Ю. Панкратова Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь

DOI: https://doi.org/10.25298/2221-8785-2023-21-5-466-476

Ключевые слова: стволовые клетки, COVID-19, пулированные мезенхимальные стволовые клетки, клеточная терапия, проточная цитометрия

Аннотация

Введение. Сложность в диагностике COVID-19 связана с неоднородностью клинических проявлений, а лечение затрудняется тем, что течение болезни варьирует от бессимптомного до тяжелой вирусной пневмонии, с цитокиновым штормом, развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Определенные надежды в лечении COVID-19 и ОРДС в настоящее время возлагаются на применение мезенхимальных стволовых клеток (МСК), благодаря их способностям оказывать влияние на иммунную систему и активировать регенерацию поврежденных тканей. Цель исследования. Повышение клинической эффективности существующих методов лечения пациентов с тяжелыми внебольничными пневмониями, осложненными ОРДС, с помощью клеточной терапии пулированными МСК. Материал и методы. Объектом исследования были пациенты с диагнозом COVID-19-ассоциированной пневмонии (U07.1 по МКБ-10), тяжелое течение, острый респираторный синдром (U04) (группа исследования (n=14) и группа сравнения (n=18)). Клинико-лабораторные исследования проводились рутинными методами с помощью коммерческих тест-систем. Результаты. Показана хорошая переносимость и безопасность метода лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19, осложненной ОРДС, с применением биомедицинского клеточного продукта на основе пулированных МСК обонятельной выстилки. 57% пациентов, которым проводилось введение пулированных МСК, не нуждались в переводе на ИВЛ в ближайшие 7 дней. В группе исследования выжили 43% пациентов (6 из 14), что выше, чем в группе сравнения (5,6%, 1 из 18) (z=2,07; p=0,038). Выявлена корреляционная связь между уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и исходом тяжелой формы коронавирусной инфекции, установлены критерии отбора пациентов для проведения клеточной терапии по уровню повышения ЛДГ не более чем в 1,85 раза. Назначение пулированных МСК при уровне ЛДГ более 519,8 Е/л малоэффективно.

Литература

Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, Jones FK, Zheng Q, Meredith HR, Azman AS, Reich NG, Lessler J. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020;172(9):577-582. https://doi.org/10.7326/M20-0504.

Guney C, Akar F. Epithelial and Endothelial Expressions of ACE2: SARS-CoV-2 Entry Routes. J Pharm Pharm Sci. 2021;24:84-93. https://doi.org/10.18433/jpps31455.

Otsuka R, Seino KI. Macrophage activation syndrome and COVID-19. Inflamm Regen. 2020;40:19. https://doi.org/10.1186/s41232-020-00131-w.

Conti P, Caraffa A, Tetè G, Gallenga CE, Ross R, Kritas SK, Frydas I, Younes A, Di Emidio P, Ronconi G. Mast cells activated by SARS-CoV-2 release histamine which increases IL-1 levels causing cytokine storm and inflammatory reaction in COVID-19. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34(5):1629-1632. https://doi.org/10.23812/20-2EDIT.

Woodruff MC, Ramonell RP, Nguyen DC, Cashman KS, Saini AS, Haddad NS, Ley AM, Kyu S, Howell JC, Ozturk T, Lee S, Suryadevara N, Case JB, Bugrovsky R, Chen W, Estrada J, Morrison-Porter A, Derrico A, Anam FA, Sharma M, Wu HM, Le SN, Jenks SA, Tipton CM, Staitieh B, et al. Extrafollicular B cell responses correlate with neutralizing antibodies and morbidity in COVID-19. Nat Immunol. 2020;21(12):1506-1516. https://doi.org/10.1038/s41590-020-00814-z.

Bobrukevich D, Antonevich N, Hancharou A, Rynda E, Timokhina O, Minich YA, Golovach E, Dotsenko M, Dotsenko E. Characteristics of the immunity system in patients with pneumonia associated with COVID-19. Nauka i innovacii 2022;228(2):24-35. (Russian).

Ball L, Silva PL, Giacobbe DR, Bassetti M, Zubieta-Calleja GR, Rocco PRM, Pelosi P. Understanding the pathophysiology of typical acute respiratory distress syndrome and severe COVID-19. Expert Rev Respir Med. 2022;16(4):437-446. https://doi.org/10.1080/17476348.2022.2057300.

Tonelli R, Castaniere I, Cortegiani A, Tabbì L, Fantini R, Andrisani D, Gozzi F, Moretti A, Bruzzi G, Manicardi L, Cerbone C, Nani C, Biagioni E, Cerri S, Samarelli V, Busani S, Girardis M, Marchioni A, Clini E. Inspiratory Effort and Respiratory Mechanics in Patients with Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary fibrosis: A Preliminary Matched Control Study. Pulmonology. 2022. https://doi.org/10.1016/j.pulmoe.2022.08.004.

Cavalli G, Dagna L. The right place for IL-1 inhibition in COVID-19. Lancet Respir Med. 2021;9(3):223-224. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00035-7.

Michot JM, Albiges L, Chaput N, Saada V, Pommeret F, Griscelli F, Balleyguier C, Besse B, Marabelle A, Netzer F, Merad M, Robert C, Barlesi F, Gachot B, Stoclin A. Tocilizumab, an anti-IL-6 receptor antibody, to treat COVID-19-related respiratory failure: a case report. Ann Oncol. 2020;31(7):961-964. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.300.

Duan K, Liu B, Li C, Zhang H, Yu T, Qu J, Zhou M, Chen L, Meng S, Hu Y, Peng C, Yuan M, Huang J, Wang Z, Yu J, Gao X, Wang D, Yu X, Li L, Zhang J, Wu X, Li B, Xu Y, Chen W, Peng Y, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(17):9490-9496. https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117.

Gupta A, Gonzalez-Rojas Y, Juarez E, Crespo Casal M, Moya J, Falci DR, Sarkis E, Solis J, Zheng H, Scott N, Cathcart AL, Hebner CM, Sager J, Mogalian E, Tipple C, Peppercorn A, Alexander E, Pang PS, Free A, Brinson C, Aldinger M, Shapiro AE. Early Treatment for Covid-19 with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Sotrovimab. N Engl J Med. 2021;385(21):1941-1950. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107934.

Galipeau J, Sensébé L. Mesenchymal Stromal Cells: Clinical Challenges and Therapeutic Opportunities. Cell Stem Cell. 2018;22(6):824-833. https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.05.004.

Kyurkchiev D, Bochev I, Ivanova-Todorova E, Mourdjeva M, Oreshkova T, Belemezova K, Kyurkchiev S. Secretion of immunoregulatory cytokines by mesenchymal stem cells. World J Stem Cells. 2014;6(5):552-70. https://doi.org/10.4252/wjsc.v6.i5.552.

DelaRosa O, Dalemans W, Lombardo E. Mesenchymal stem cells as therapeutic agents of inflammatory and autoimmune diseases. Curr Opin Biotechnol. 2012;23(6):978-83. https://doi.org/10.1016/j.copbio.2012.05.005.

Khatri M, Richardson LA, Meulia T. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate influenza virus-induced acute lung injury in a pig model. Stem Cell Res Ther. 2018;9(1):17. https://doi.org/10.1186/s13287-018-0774-8.

Loy H, Kuok DIT, Hui KPY, Choi MHL, Yuen W, Nicholls JM, Peiris JSM, Chan MCW. Therapeutic Implications of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cells in Attenuating Influenza A(H5N1) Virus-Associated Acute Lung Injury. J Infect Dis. 2019;219(2):186-196. https://doi.org/10.1093/infdis/jiy478.

Li Y, Xu J, Shi W, Chen C, Shao Y, Zhu L, Lu W, Han X. Mesenchymal stromal cell treatment prevents H9N2 avian influenza virus-induced acute lung injury in mice. Stem Cell Res Ther. 2016;7(1):159. https://doi.org/10.1186/s13287-016-0395-z.

Widholz B, Tsitlakidis S, Reible B, Moghaddam A, Westhauser F. Pooling of Patient-Derived Mesenchymal Stromal Cells Reduces Inter-Individual Confounder-Associated Variation without Negative Impact on Cell Viability, Proliferation and Osteogenic Differentiation. Cells. 2019;8(6):633. https://doi.org/10.3390/cells8060633.

Kuçi Z, Bönig H, Kreyenberg H, Bunos M, Jauch A, Janssen JW, Škifić M, Michel K, Eising B, Lucchini G, Bakhtiar S, Greil J, Lang P, Basu O, von Luettichau I, Schulz A, Sykora KW, Jarisch A, Soerensen J, Salzmann-Manrique E, Seifried E, Klingebiel T, Bader P, Kuçi S. Mesenchymal stromal cells from pooled mononuclear cells of multiple bone marrow donors as rescue therapy in pediatric severe steroid-refractory graft-versus-host disease: a multicenter survey. Haematologica. 2016;101(8):985-94. https://doi.org/10.3324/haematol.2015.140368.

Hejretová L, Čedíková M, Dolejšová M, Vlas T, Jindra P, Lysák D, Holubová M. Comparison of the immunomodulatory effect of single MSC batches versus pooled MSC products. Cell Tissue Bank. 2020;21(1):119-129. https://doi.org/10.1007/s10561-019-09805-3.

Antonevich NG, Kvacheva ZB, Goncharov AE, Chekan, VL, Sidorenko IV, Petrova LG. Metod nakoplenija biomassy stvolovyh i progenitornyh kletok obonjatelnogo epitelija cheloveka v uslovijah kultury. In: Zharko VI, et al., editors. Dostizhenija medicinskoj nauki. Recenziruemyj nauchno-prakticheskij ezhegodnik. Iss. 18. Minsk; 2013. p. 57-58. (Russian).

Antonevich NH, Hancharou AY, Chekan VL. Immunosupressive properties of human olfactory epithelium-derived ectomesenchymal stem cells in culture. Healthcare. 2014:(10);14-19. edn: STXWWP. (Russian).

Antonevich NH, Hancharou AY, Chekan VL, Sidorenko IV, Kvacheva ZB. Immunophenotype of human olfactory mucosa-derived mesenchymal stem cells. Proceedings of the national academy of sciences of Belarus. Medicine series. 2015:(1);42-49. edn: TKOSBH. (Russian).

Rynda AH, Hancharou AY, Chyzh KA, Antonevich NG, Rabcava TY, Minich YaS, Mantsivoda VE. Immunological efficiency of the pooled mesenchymal stem cells of the olfactory lining of the nasal cavity for systemic lupus erythematosus treatment. Proceedings of the national academy of sciences of Belarus. Medicine series. 2022:19(1);7-18. https://doi.org/10.29235/1814-6023-2022-19-1-7-18. https://elibrary.ru/munqsd. (Russian).